医美洞察 | 新《药品生产监督管理办法》下的MAH制度
药品上市许可持有人制度（MAH制度）自国务院于2016年6月6日正式发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》且多地试行3年后，新《药品生产监督管理办法》也将于2020年7月1日起正式实施。新法充分落实了2019年12月1日施行的新《药品管理法》中明确的MAH制度，要求药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任,对其取得药品注册证书的药品质量负责。
MAH制度主要规则
MAH制度源起于药物制度发达的西方国家，与传统国内药物的上市许可与生产许可的“捆绑制”不同，将药品上市许可与生产许可进行分离管理。MAH 制度的推动，使得研发机构、自然人等不具备相应生产资质的主体，得以通过合作或委托生产的方式获得药品上市许可，有效保护了其研发积极性，同时也有有利于优化行业资源配置及提升行政监管职能。2015年起，北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川10地开展药品上市许可持有人制度试点。2016 年6 月6 日，《药品上市许可持有人制度试点方案》正式出台。
新《药品管理法》自2019年12月1日起施行，其中规定了完整的MAH制度，主要包含如下内容：
1. 何为药品上市许可持有人（MAH）？MAH负有哪些法律责任？
MAH是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等，应当对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。MAH的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。
解析：与传统模式相区别，MAH制度突破了传统的生产许可与上市许可必须同时具备的局面，可以在较轻的资产下即可持有上市许可，有利于小型科研机构的发展。但也同时更加细化了持有人所应当负有的法律责任，尤其是要求MAH的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。
2. 在MAH制度下，药品生产由谁负责？还应遵循哪些制度？
MAH可以自行生产药品,也可以委托药品生产企业生产。MAH应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理。MAH应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核,监督其持续具备质量保证和控制能力。
解析：自行生产药品的，应当依照本法规定取得药品生产许可证；委托生产的,应当委托符合条件的药品生产企业。
3. MAH制度下的药品销售有哪些要求？
MAH可以自行销售其取得药品注册证书的药品，也可以委托药品经营企业销售。MAH从事药品零售活动的，应当取得药品经营许可证。
解析：MAH自行销售药品的应当具备相应的条件；委托销售的，应当委托符合条件的药品经营企业。药品上市许可持有人和受托经营企业应当签订委托协议，并严格履行协议约定的义务。上述条件主要包含：
(1)有依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员；
(2)有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施和卫生环境;
(3)有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员;
(4)有保证药品质量的规章制度,并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品经营质量管理规范要求。
4. MAH在药品上市后，需要承担哪些责任？
MAH应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。
解析：对附条件批准的药品，应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究；对药品生产过程中的变更实行分类管理，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响；开展药品上市后不良反应监测，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施；发现疑似不良反应的药品,应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告；药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当立即停止销售并召回；定期开展上市后评价。
5. 除上述之外，MAH制度还有哪些需要关注的重点？
（1）MAH、药品生产企业、药品经营企业还应当对储存、运输药品的的受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托协议，约定药品质量责任、操作规程等内容，并对受托方进行监督；
（2）上述机构还应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，保证药品可追溯；
（3）MAH为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任；
（4）中药饮片生产企业履行MAH的相关义务，对中药饮片生产、销售实行全过程管理,建立中药饮片追溯体系，保证中药饮片安全、有效、可追溯；
（5）转让药品上市许可的，需经国务院药品监督管理部门批准。
新法与MAH制度
前述用较多篇幅梳理了MAH制度的一些基础规则，那么即将在7月1日实施的《药品生产监督管理办法》中对于MAH制度又有哪些细化呢？新法要求MAH建立药品质量保证体系并配备专人独立负责，明确MAH对药品的全生命周期管理责任。具体如下：
新法规定MAH的法定代表人、主要负责人应当对药品质量全面负责,履行以下职责：(1)配备专门质量负责人独立负责药品质量管理；(2)配备专门质量受权人独立履行药品上市放行责任;(3)监督质量管理体系正常运行；(4)对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核,保证持续合规；(5)按照变更技术要求,履行变更管理责任；(6)对委托经营企业进行质量评估,与使用单位等进行信息沟通；(7)配合药品监督管理部门对药品上市许可持有人及相关方的延伸检查；(8)发生与药品质量有关的重大安全事件,应当及时报告并按持有人制定的风险管理计划开展风险处置,确保风险得到及时控制；(9)其他法律法规规定的责任。
其次，新法还规定MAH应当建立并实施药品追溯制度、申办药品生产许可证、持续更新药品生产场地管理文件、对直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案、不得在药品生产厂房生产对药品质量有不利影响的其他产品、建立药品上市放行规程、每年自检、评估、年度报告、上市后风险管理计划、建立药物警戒体系、工艺变更管理和控制、产品质量回顾分析、关键人员变更登记、短缺药品报告、境外持有人代理人和境外场地检查等。
解析1：MAH委托他人生产药品的，需要向MAH所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门申请《药品生产许可证》的理由。
法律规定MAH对药品从研制到使用以及上市后的药品安全性、有效性和质量可控性负责,对药品生产持续合规和变更管理等持续改进依法承担责任。MAH依法申请《药品生产许可证》，与当前药品生产监管的政策和要求保持无缝衔接,更好地落实持有人的主体责任，同时也明确了持有人取得许可证后的相关行政管理措施。在MAH制度试点期间，MAH在招标、销售、税务等多方面存在“最后一公里”问题，持有人申请取得药品生产许可证后,可以更好地释放政策红利，解决实际困难。
解析2：规定MAH的年度报告制度。
新《药品管理法》（2019年第31号主席令)规定：持有人应当按照新修订《药品管理法》规定向省级局提交年度报告；
《疫苗管理法》（2019年第30号主席令)规定：疫苗持有人应当按照《中华人民共和国疫苗管理法》规定向国家局提交年度报告。
解析3：MAH短缺药品报告制度。
国务院在2019年9月25日印发的《关于进一步做好短缺药品保供稳价工作的意见》、新版《药品管理法》以及2020年4月20日卫健委印发的《关于印发国家短缺药品清单管理办法》（试行），明确规定了国家实行短缺药品清单管理制度。《药品生产监督管理办法》细化短缺药品报告要求，其中对于列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品，应当遵循：
列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品,药品上市许可持有人停止生产的,应当在计划停产实施六个月前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告;发生非预期停产的,在三日内报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。必要时,向国家药品监督管理局报告。
解析4：MAH制度下的跨境委托生产。
MAH为境外企业的,应当指定一家在中国境内的企业法人,履行《药品管理法》与本办法规定的药品上市许可持有人的义务,并负责协调配合境外检查工作。
结语
药品关系着公共卫生安全和国家安全，在适应市场的需求而选用MAH制度，势必会对现有法律法规进行补充与完善，在有效衔接新《药品管理法》的同时，也期待更多实施细则及管理办法早日落地。
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